国药疫苗数据终于公开,详解WHO评估文件

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导言

在所有国产新冠疫苗中,国药与科兴应该是接种人数最多的,也是授权使用国家最多的。关于这两个疫苗的有效性、安全性是大家最关注的——毕竟国人接种到这两个疫苗的可能性最高。相比之下,国药又是保密工作做得最好的,除了曾经在媒体上公布过总体保护效力79.3%,中重症保护效力99.5%外,全无三期临床试验音讯。不过4月29日WHO专门花了一天时间评估国药与科兴疫苗是否符合WHO的新冠疫苗紧急授权标准。如今国药在该会议上展示的有效性安全性数据也已在WHO网站上公开,我们不妨为这最神秘新冠疫苗揭一下面纱。

1.莫混淆了不同目的的试验结果

做出一个疫苗并非易事,其中完成疫苗的有效性、安全性的验证也是一个大工程。光临床试验的结果都会涉及到不同“类别”。在大家跟踪新冠疫苗的研发进展中,一些资讯内容不幸没有把不同类别的结果解释清楚,最常见如把抗体转阳率误解成有效性。此类误读很容易混淆视听。WHO的国药评估报告在这点上就做得很好,第一个数据总结就是把不同目的的试验与对应数据量分门别类展示了出来。

看上面这个图,三大类临床试验数据,安全性、免疫原性与有效性,清楚分类,对应的人数也按60岁以下年轻人与60岁以上老人写得明明白白。注意,这些都是接种疫苗的人,接种安慰剂的人没算在里面。

我们先说免疫原性,这也就是我们经常看到的抗体转阳率、中和抗体滴度一类的结果。这是审查疫苗是否引起人体免疫反应以及诱发的免疫反应强度有多大的。要注意的是,对于一个疫苗而言,免疫原性好,比如抗体转阳率100%、诱发抗体滴度高等,是疫苗有效的必要条件,而非充分条件。就是说,一个连免疫反应都激活不了的疫苗,肯定没戏。但仅凭产生了免疫反应,我们不能直接推断疫苗一定有效。另外要注意的是,免疫原性一般是用健康志愿者血样在实验室里测得的。所以涉及人数比较少,也往往不会有基础疾病的人。像国药总共只有2890人的免疫原性数据,60岁以上是289人。

如果说免疫原性会是人数最少的,那么人数最多的一般是安全性。即便是来自同一个三期临床试验,安全性数据的涉及人数也会高于有效性,为什么呢?因为疫苗有效性主要是从第二针接种完两周开始算起,安全性从入组打针后就开始了。志愿者入组有先后,来的迟的,可能分析数据时都还不能放到计算有效性的组里,自然造成安全性数据人数比有效性多。

不过这也是有好处的。毕竟一个疫苗最基本的是要安全,这方面数据多多益善。国药的安全性数据有多少人呢?16671人,这个总人数还可以,毕竟像Moderna的三期临床试验三万人,一半是接种疫苗,也就15000左右的数据量。但很遗憾的是,老年人只有546人,非常少
用来分析有效性的人是多少呢?13765人,60岁以上老年人也只有209人。注意,这里分析的有效性是指疫苗真真正正降低了多大的感染风险。这才是我们关心的有效性,千万不要被一些人用抗体转阳率之类的数据给混淆了。

2.国药有效性到底如何?

国药实际上有两个不同的疫苗,一个是国药北京,一个是国药武汉。不同的疫苗有效性安全性都要分别评估。之前在媒体上报道过的有效性,国药北京是79.3%,国药武汉是72.5%。然后中重症保护效力分别是99.5%与100%。
WHO这次评估的只是国药北京,有效性数据来自临床试验注册号COVIV-02NCT04510207的三期临床试验,试验点包括阿联酋、巴林、埃及与约旦,总入组人数是45000人。但要注意的是这个试验同时有国药北京与国药武汉。WHO应该是只评估了国药北京的数据。
国药北京结果如何呢?下面这张表一清二楚。

像之前说的,接种疫苗的有13765人,对应了同等人数的安慰剂组。这些人平均已经跟踪了112天。如果看所有确诊新冠病例,那么在疫苗组有21例,安慰剂组是95例,有效性计算下来是78.1%,置信区间是64.9-86.3%

置信区间在以前的文章里略有提及,由于这真是非常重要但又被各种疫苗有效性报道忽视的一点,这里再说一遍。国药这次做试验是78.1%的有效性,这个有效性能重复吗?再做一次会是这个数字吗?置信区间可以理解为重复无数次这样的临床试验,绝大部分的结果会在这个范围内,对国药来说,就是64.9%到86.3%。这个数据可以告诉我们国药的78.1%有效性有多可靠。

这是所有新冠病例,那么对重症保护效果如何呢?试验里分了两类重症,一类是需要住院,另一类更严重,具体标准没说,个人猜测区别大概在于是否需要吸氧。对于住院病例,打了国药的有3例,打了安慰剂的是14例,对应下来有效性78.7%,置信区间26-93.9%。从置信区间的范围大家也能看出来,重症上由于病例少,评估的误差范围很大。对于更严重的病例,那么只有两例在安慰剂组。要注意的是,由于这个实在太少,是没法单独评估有效性的,所以不能说100%防护最重症。

总的来说,国药的总体有效性还是不错的。不过由于试验本身的原因,在重症保护上数据量有限,不能下太多结论。至于之前在媒体上公布的79.3%总体有效性,99.5%中重症保护效力,或许是当时数据如此,如今随着时间推移有了更新,亦或者有些人有别的独到算法吧。

3.国药的有效性安全性有普适性吗?

除了总体的有效性、重症保护效力,其实我们更应该关心的是,这些有效性以及安全性数据能否推及到所有人群
比如,万一我有基础疾病,这个疫苗对我还有效吗?还安全吗?如果我年纪大,这个疫苗还能用吗?
这也是为什么很多疫苗在做三期临床试验时,强调招募的受试者要多样。要知道,感染新冠后最危险的就是老年人以及有基础疾病的人。临床试验里有这些人参与,并获取相关的有效性、安全性数据非常重要。
在这一点上,之前科兴公布的巴西三期临床试验结果就有很大缺陷,只有400多位60岁以上老人,没法判断在这一年龄段的有效性安全性。当然,这是科兴决定招募医务工作人员做试验的必然结果。
很遗憾,国药在这一点上也没有任何改善。60岁以上接种疫苗的只有209人,对应206人的安慰剂组,这415人没有一例新冠,自然也无法评估有效性
在基础疾病上,只分列了高血压、糖尿病与肥胖。除了肥胖有三千多名志愿者接种疫苗,对应了80.7%的有效性,其余两个基础疾病因为人数少,也没法分析。
总体说来,目前的临床试验数据无法说明国药在老年人与基础疾病患者中安全有效。另外比较让人吃惊的是,国药的入组志愿者中,女性竟然只占15%左右(13765名疫苗接种者中只有2167名女性)。虽然中东地区的习俗或许是招募女性受试者的一大阻力,但真的需要考虑到其它地方做试验来补救这一点。咱总不至于就是为一帮年轻小伙子研发疫苗吧?

4.其它数据与未竟之事

在临床试验里国药的安全性还是不错的,虽然WHO未就此列表详述,但也提供了一些总结。比如常见不良反应都比较轻微,主要是注射点疼痛、头痛与疲劳。严重不良反应的总数在疫苗组与安慰剂组间没明显区别。
不过毕竟国药入组人数里少了老人与基础疾病患者,这些缺点大大限制了“安全性好”这个标签的实际意义。
国药也在通过其它研究尽量弥补。比如在中国,60岁以上老年人已经接种有110万剂国药疫苗,有45例被认为与疫苗相关的不良反应。按这个数据看60岁以上老人的安全性仍然不错。不过要注意的是这种上市后追踪受所在地药物安全追踪系统完善程度影响很大,如果是被动依赖接种人上报的方式,也容易有漏报。WHO文件中并无太多详情,出于对接种人负责的态度,国药有必要对这类研究做更详尽披露。

另外,根据巴林的一个上市后新冠病例收集数据(下表),国药在60岁以上的有效性有91%,与同一数据来源的所有成人效力数值90%类似。不过这项研究人数非常少,也没有太多细节,只说了是同一时间段里巴林国家健康系统里的PCR检测结果。里面成年人不到8000人(似乎这是包括老年人的,因为表格中只说了18岁以上),却有2400多例新冠阳性,如此高的阳性检测率,实在让人怀疑其数据筛选过程。60岁以上老人也不到800人。


用此类真实世界检测报告来计算疫苗有效性时,必须考虑是否存在疫苗接种人比较少做检测的可能。一个接种过疫苗的人,即便感染了有症状,也可能会觉得自己不可能得新冠,不做检测。所以这类研究都是要定下非常细致的数据选取标准,也往往要很大的原始数据量。WHO仅公布这一张表格,可以说是毫无说服力。

除了老年人、基础疾病患者的数据缺失,我们也不知道国药对于不断涌现的突变病毒株是否还能有效。WHO应该是引用了之前在《新英格兰医学杂志》上的国药、科兴血清中和实验结果,只说了对南非突变株中和能力下降。这方面肯定以后还需要更多研究。
一些明显的证据缺失WHO专门总结了一页幻灯片,包括国药对重症保护力如何,保护时效能有多久,是否对孕妇安全,是否对老年人以及有基础疾病的人安全有效。这些从我们上述的分析也不难看出,都是非常有道理的。另外还专门提了现在的上市后安全性跟踪数据还不够。
基于已有的有效性安全性数据,以及这种种证据“缺憾”,WHO也给出了几个有效性安全性的整体评价,就是下面这个表格。

简单说来就是,对于18-59岁的人,防护新冠的有效性目前证据充分(非常有信心),安全性证据也还可以(比较有信心)。但对于年龄超过60岁的老年人里的有效性就信心比较低了。至于在老年人中的安全性,有基础疾病的人里的有效性与安全性,那是信心非常低了。这些评价可以说是完全依照现有证据,无论是让国人听了舒服的地方,还是不舒服的部分,都算客观公允。
现在全球新冠疫情严重,国药作为一个可以防护新冠的疫苗,当然可以也应当作为全球抗疫的重要工具。
但回顾这个疫苗之前的种种宣传与如今才勉强公开的数据,不免让人五味杂陈。从把97%抗体转阳率高说成是有效性,再到紧急授权接种几百万人无一人感染因此100%有效,此类荒谬的言辞竟出自药企本身,实在让人汗颜。上市之后仍迟迟不公开三期临床试验数据。如今一看,无论老年人还是基础疾病患者都招募严重不足。之前说的99.5%的重症防护作用也是无迹可寻。
当然,任何临床试验都不可能面面俱到,出现差强人意的结果也是常事。但就像人可以穷,可志气不能短,药企也是一样。你可以试验失败——这在高风险的新药研发行业也是正常的,但不能没志气,药企的志气不光是敢于尝试的魄力,还有公开透明的勇气与客观叙事的决心
中国的医药行业还很年轻,要改进的地方还很多,但能改进的前提是我们自己先把标准提上去,不能一看是自己的娃,考个60分也当100分夸。所幸,现在国药也安排了很多后续试验与追踪,包括在秘鲁、阿根廷的三期临床试验,这些或许能证明国药疫苗是否对盛行南美的巴西突变株有效。还有在中国也定下了更多老年人与基础疾病患者的安全性跟踪——不光有被动收集数据的,还有主动跟踪接种人的,这应该也能解决关于安全性方面的一些疑虑。
希望包括国药、科兴在内的所有中国疫苗,都能以更公开透明、严谨求实的姿态,走进国人的接种计划,也走到国际抗疫的第一线!

参考资料:

国药WHO评估小结:

https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/sage/2021/april/2_sage29apr2021_critical-evidence_sinopharm.pdf?sfvrsn=3dfe32c1_5

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