北医三院医生揭露肿瘤治疗黑幕,“超纲”抗癌为何难杜绝?

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美国FDA宣布恢复接种娇生疫苗

美国食品药物管理局宣布,当地时间周六将恢复施打娇生疫苗。娇生疫苗示意图。 (路透) 〔即时新闻/综合报导〕美国上周出现6例施打娇生(Johnson & Johnson)疫苗后产生血栓症状,其中1例死亡,美国食品药物管理局(FDA)在当地时间13日(当地…

“有的医生真的是为了钱可以置患者生命于不顾。”不久前,北京大学第三医院肿瘤内科主治医师张煜在知乎发文引发广泛关注。

文章不仅阐述我国肿瘤治疗多种乱象,实名质疑上海医生陆巍为牟利,采用不合理、不合规的诊疗方案,致使胃癌患者马进仓“生存期明显缩短,花费比常规治疗高了10倍以上”,最终人财两空,更将矛头直指背后的监管问题,倡议国家设立红线,遏制肿瘤治疗中的不良医疗行为。

尽管迫于压力,这篇文章现已删去,但由此引发的连锁反应并未平息。

4月27日,国家卫健委召开例行新闻发布会回应调查进展称,经专家和同行的评议,认为治疗过程中治疗原则基本符合规范,上海卫健委正在调查基因检测、NK细胞治疗等,如发现有利益交换和利益输送的违法违规的情况,将绝不护短,绝不回避,依法依规予以严肃处理。

此前,一场为期1年的专项治理行动也拉开序幕,意在对各医疗机构中违法违规、损害人民群众利益的不合理医疗检查进行治理。

尽管目前调查和治理结果尚未得出,但事关全国750万病患的肿瘤诊疗领域将遇更严监管,似乎已成定局。

只是,怎么管,仍是一个略显矛盾的难题。

一次有争议的“超纲”诊疗

肿瘤诊疗中,“超纲”使用某些药物或疗法早就是业界“公开的秘密”,现实中并不罕见。此次引发争议的“张煜医生实名揭露肿瘤黑幕”事件就存在这一现象。

事件的序幕始于2020年6月,50岁的青海卡车司机马进仓腹痛难忍、排黑便,被确诊为甲胎蛋白(AFP)阳性胃癌,并出现肝转移。

这是胃癌中罕见而凶险的一种,如无法手术治疗,中位生存期仅有8个月。

马家四处求医,诸多尝试和碰壁后,他们在上海交通大学医学院附属新华医院普外科医生陆巍身上看到希望。

当年7月,马进仓前往上海治疗,其间,陆巍推荐他在第三方公司接受NK免疫治疗,单次治疗就要3万元,还是优惠价。

尽管这一疗法曾被《自然》子刊誉为“安全有效治疗某些癌症的方法”,但在我国,该方案仅能进行临床研究,不能收费治疗。

马家并不清楚这些,为了治病,他们在上海只舍得住地下室,并耗尽资产背负外债十几万元。

陆巍曾承诺配合治疗会有好的疗效,但三个疗程后,马进仓效果不佳,陆巍便于10月初更改了治疗方案:使用培美曲塞、安罗替尼、奥沙利铂、卡培他滨和他莫昔芬等药化疗。

女儿马荣回忆,由于当月陆巍调往海南,双方沟通变少,其委托的新主治医生并不认同这一方案,建议减药,她举棋不定,因而去咨询其他医生,其中就包括张煜。

纠结中,马进仓的身体日渐变差,11月,家属把他接回青海,一个月后,马进仓去世。


马荣悲愤地质疑陆巍用药不合理,并成为张煜长文指控肿瘤治疗乱象的导火索。

随着事件发酵,不仅陆巍被“扒”出是为马进仓违规进行NK免疫治疗公司的前股东,舆论更加质疑他为牟私利诱导患者治疗,其手写的化疗方案也在医疗界引发巨大争议。

由于目前国内尚未出台针对AFP阳性胃癌的诊疗指南,如何治疗并无规范可循,业内对这份方案看法不一。

如据“八点健闻”和“丁香园”等报道,有医生认为,部分药物在国内外的文献中均能找到临床使用依据,诊疗方案不无道理,亦有医生指出,陆巍提出的多种化疗药物用于胃癌治疗并不规范,属超适应证用药,甚至反而有风险。

事件逐渐从对陆巍是非的社会讨论,演变成一场肿瘤如何用药的医学争端。“超适应证用药”这一略显生僻的医学概念,也由此跃入众人视线。

这原指超出药品说明书标明的适应证范围或使用人群而用药的行为。简单来说,就是“超纲”用药。

肿瘤治疗领域中,这种情况并不罕见,以河北某三甲医院肿瘤医生杨斌在当地的从业经历来看,几乎所有医生都会这么做。

这一判断并不夸张。

早在2017年,新加坡国立大学药学系一份研究显示,分析中国、美国、法国等9国多项回顾性研究发现,18%-41%的住院患者曾超适应证使用抗肿瘤药物,还有13%-71%的患者曾接受至少1次超适应证化疗。


杨斌解释,肿瘤科存在大量超适应证用药,是由于近十年肿瘤医学发展迅速,药物的临床应用不断拓展,说明书更新却是滞后的。

想改说明书得重新经过临床研究,要花很多钱,很多时间。可疾病不等人,导致一些医患都希望在说明书更新前用上药,为患者搏一线生机。

就像电影《我不是药神》描绘的那样,现实中,不乏癌症患者和家属购买国内未上市但国外获批适应证的药物使用,哪怕这在理论上属“假药”,也有人采用“折衷方案”,选择少数国内已经上市但未必对症的药物“坚持一段时间”。

靠指南还是靠经验?

肿瘤诊疗饱受争议的另一个原因在于 “不规范诊疗”。

张煜在文中抨击,中国癌症患者死亡率高,除因发现时处于晚期外,还因为不规范甚至错误的诊疗所致,其中有相当比例的患者支出了不必要的昂贵花费,甚至因此死亡。

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军坦言,不规范治疗的确是肿瘤治疗最大的问题,也是国内肿瘤5年生存率低的主要原因。

自2018年起,国家卫健委即启动了全国抗肿瘤药物临床应用检测,多家医院通过抽取病例,将药物使用情况与当时最新用药指南相对比,发现抗肿瘤药物不合理应用现象较为普遍。


2020年,《中南药学》杂志发表的一篇论文显示,陕西省某医院2019年收治的174位原发性肺癌患者病例中,仅28份病例中的治疗方案是合理的。抗肿瘤药物与肿瘤辅助性药物均存在不合理现象,覆盖用药指征、药物品种遴选、用法用量、配伍禁忌、超适应证用药等诸多方面。

缺乏标准而及时更新的诊疗方案或是肿瘤诊疗不规范的一个重要原因,前者多源自国内外医学学会或行业协会制订的诊疗指南或专家共识,是肿瘤治疗的一杆标尺。

但张煜质疑称,或有高达1/5以上的肿瘤患者未按标准方案救治,他甚至怀疑有科室故意不遵从国内外权威指南的标准方案开展治疗,导致患者“人财两空”,究其原因,主要在于医生专业知识不足,或受经济利益驱使。

后者,恰恰戳中了公众最敏感的那根神经。

医生和药企因逐利而推广药品的现象的确存在。早在2012年,同样是医生在公共平台发声质疑,拜耳公司“拜瑞妥”超适应证用药违规推广一事曝光,进而媒体报道追踪了这种普遍存在的行业现象。

此后数年里,多家国际制药巨头也曾因违规销售和推广药物,遭受监管部门的巨额处罚。

今年3月底,财政部公告亦显示,决定对长白山制药、江苏恒瑞医药、山东步长制药等19家药企实施顶格行政处罚,其中3家违规金额过亿。

对此,中纪委网站发文指出,医药企业套取资金,“倒腾”出高额销售推广费用,而数据显示,我国约有八成的药品经过医院渠道卖出。央广网就此的报道列举了多例判决,多名医院医生收受医药代理人的回扣。

而张煜揭黑事件引发热议几日来,多家媒体采访到的肿瘤医生亦反映,受经济利益诱导而用药、医生拿回扣的现象依然存在于医院内部。


2012-2014年对全国13省市37家三级医院的调查显示,中国恶性肿瘤患者人均医疗费用超过家庭收入

对此,张煜呼吁国家尽早设立不良医疗行为红线并严格监督执行。

但马军分析,国家整个医疗保障体系不完善,导致了“看病难、看病贵”等问题,医院没有全额拨款,只能靠“患者看病”来获得经济收入,以保证正常运营。但医保改革正在进行中,近几年很多抗肿瘤药物已纳入医保。

马军呼吁,不应因此事而否定肿瘤治疗的创新,“有些对于肿瘤治疗非常有效的新药物和新方法是自费,并且有些复杂、罕见的肿瘤性疾病会采用一些新治疗方法,但这不叫过度治疗。”

记者采访的多位专家也对张煜所持“指南至上”的观点并不很认同,现实情况不按指南来是一个重要原因。

杨斌介绍,肿瘤治疗在一二线治疗无效,进入后线治疗后,诊疗指南里基本没有标准方案可循,如何治疗全靠医生经验和患者意愿。

他感觉当前用药管理已足够严格,严格执行不会出现问题,从寻租管理的角度来说,正规医院出现违规的可能性不是很大,从技术水平的角度来说,各医院和科室水平不一样,对治疗理解不太深时,不规范仍有可能发生。

他能理解张煜发声的心情,“其实年轻时候也有张煜这个看法,但个人觉得(张煜所指情况)其实不是普遍的”,绝大部分医生“是好的”。

也有医生担忧,尤其对晚期或罕见癌症治疗,如果不做指南外的尝试和探索,不利于医学进步,最终被拖累的还是患者。甚至有医生直言“不超指南不是好医生”。

中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心创始人苏逢锡以自己乳腺肿瘤治疗经验说法,“人家开玩笑说,早期乳癌跟着指南走,晚期乳癌跟着感觉走。”

苏逢锡心中有一个对医生的分类,第一种是循规蹈矩、唯书本论的,第二种是以指南为基础,把研究进展用于实践,即所谓的使用“超适应证用药”的医生,第三种是不怎么懂指南,糊里糊涂做医生的,第四种是无良医生,这种是极少数。

在他看来,医学进展日新月异,一方面使国内国外指南“满天飞”,不可能完全读完,指南本身也具备不确定性和滞后性,一方面将好的药物用于病人身上,难免超适应证,关键还是做到病人利益至上,“只讲证据,不讲病人感受、不讲医生经验,这是非常糟糕的。”

“监管,监管,监管”

争议引发用药创新停滞顾虑,同时也在患者群体里激起讨论。有人担心,监管升级后,治疗渠道有所缩减,“搏一搏”的机会也将随之流失。

对晚期患者来说,超适应证、超指南用药不啻为“救命稻草”。尽管风险显而易见,他们仍愿意四处寻诊问药,为之冒险,若非被现实逼到墙角,没谁会用仅限的一点生命豪赌。

现实需求面前,如何监管成了一道难题。

4月27日,国家癌症中心主任赫捷在例行新闻会上指出,癌症患者个体差异明显,治疗复杂。基于目前所制定的诊疗共识、指南等不太能跟上医学发展,应该基于较为充分的临床证据给患者一些超适应证或超指南治疗。

赫捷强调,“超纲”治疗是临床治疗的创新,而非过度,如在严格监控下实行,很多癌症患者可以获益。

实际上,就肿瘤诊疗“超纲乱象”监管并非一片空白,近几年国内出台多项管理规定,2018年出台的《新型抗肿瘤药物合理应用指导原则》就是其中之一。

领衔制定指导原则的广东省人民医院终身主任、广东省人民医院肺癌研究所名誉所长吴一龙介绍,国家卫健委近几年就超适应证用药做了大量工作,指导原则给了医生比较大的裁量权,根据原则,肿瘤治疗用药可分为三类:

我国已经批准适应证的抗肿瘤药物,可以使用;我国还没批准、发达国家监管部门批准适应证的,也可以使用,属特殊情况使用;药的批准有时间差,但三期临床试验效果已经公布,各国有公信力的肿瘤协会等推出了指南介绍,尽管国内没有批准,这时也可以采用,但必须和病人充分沟通。

吴一龙称,指导原则囊括多种情形,医生们按指导原则来做就没有问题。

在这种情况下,患者的“知情同意”尤为重要,但实际情况复杂,并不容易。

中国抗癌协会医学伦理专委会委员刘瑞爽介绍称,“超纲”用药需要遵守专家共识程序。

具体来说,就是当一种疾病没有有效药物,只能“超纲”治疗时,首先需要有循证医学证据支持,证明用药的风险获益比是可接受的。其次征得患者知情同意,充分告知将开展超适应证用药、目前无替代药物、有证据证明对病情比较来看可接受等,让患者同意。最后报伦理委员会和药事管理委员会审批。

照此衡量,陆巍对马进仓的治疗并未经此程序。一个典型情况是,据马荣回忆,父亲接受NK免疫治疗前就没有签知情同意书。

但刘瑞爽称,由于该程序并无法律强制力,且现在很多医院伦理委员会形同虚设,加上培训、管理和理念的缺失,医生知情同意程序做得不足。

相比之下,国外的知情告知流程更为规范严格,如美国一份知情同意书可能100页以上,“你根本没时间看,什么都想到了,这种才是真正的知情同意书,我们的知情同意书是漏洞百出。”苏逢锡说。

工作中,他对病人的治疗都会进行充分的口头告知。

他做得最多的治疗是保乳放疗,他常常会就此和病人沟通:“我用的量大一点,放完以后乳房局部的质地比较差,但复发率会低一点,我用的量少一点,乳房感觉会比较好,但复发率高一点,病人愿意选择后者。”苏逢锡归纳认为,沟通时要照顾病人感受,但是否书面告知则看情况处理。

如需“超纲”用药,多数时候他也并不要求患者签知情同意书。

苏逢锡以自己与患者沟通的经验举例称,一种难治的肺部炎症在国外有指南,推荐采用激素治疗,国内治疗方法多样,而他采用了抗结核药物治疗,有95%的治愈率。这种疗法在国内没有共识,药物说明书里也没有注明该用法,但大家都知道它有效。开这种药时,苏逢锡会告知病人,但不进行知情同意签名。

此外,当病人做决策时很犹豫,比方一些来自农村地区的病人,文化程度不高,他有时会反过来,“算了,我给你决定了。”

但涉及风险比较大的、国内指引和共识都没有的诊疗方法,苏逢锡一定会签。碰到难缠的病人时,他也会签。

对医患双方来说,知情同意程序不规范都可能导致风险。记者随手搜索,发现不少包括肿瘤治疗在因超适应证用药而导致的医疗问题和医患纠纷。

吴一龙表示,如果没按程序来导致患者出现健康安全问题,医生将受到处罚。但有医生指出,医院临床任务繁重,难免存在不规范之处,如要追究,很容易找出医生的问题。

“一个好医生肯定不是整天签知情同意书的医生,否则他什么都不敢干。”苏逢锡称,病情不确定性很多,问题复杂,“如果舆论总是指责,最后吃亏的还是病人。”


针对张煜实名揭露的肿瘤治疗乱象问题,监管和调查已在路上。

记者检索发现,今年3月1日开始实施的《抗肿瘤药物临床应用管理办法(试行)》也对抗肿瘤药物遴选、采购、储存、处方、调配、临床应用和药物评价等内容做出规范,并将抗肿瘤药临床使用情况纳入医疗机构的考核评价。有分析称,该办法将深刻影响国内抗肿瘤药物的使用现状。

进入4月,多部委也将开展为期一年的专项治理行动,严肃查处违反相关法律法规、诊疗技术规范,损害人民群众利益的不合理医疗检查行为,切实保障人民群众健康权益。

针对张煜医生反映的问题,4月27日,国家卫健委医政医管局局长焦雅辉也在新闻发布会上回应,经组织国家癌症中心、国内相关领域权威专家进行专家和同行评议,认为相关医生在整个治疗过程中治疗的原则基本符合规范。

焦雅辉称,对基因检测、NK细胞治疗等过程是否存在不当的利益交换,也请上海市卫健委进行调查,现在结果尚未得出。如发现有利益交换和输送的违法违规情况,绝不护短、绝不回避,将会依法依规,予以严肃处理。

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